Il Per quasi 20 anni, il cardine della terapia sistemica di I linea per l’epatocarcinoma avanzato o non resecabile è stato rappresentato dagli inibitori delle tirosin-chinasi, in particolare sorafenib e, più recentemente, lenvatinib. Negli ultimi anni, schemi terapeutici comprendenti farmaci immunoterapici hanno dimostrato un beneficio in sopravvivenza; il primo a essere approvato in Italia è stata la combinazione di atezolizumab e bevacizumab, nel maggio 2022. Il 17 febbraio 2024 durvalumab ha ottenuto da parte di AIFA la rimborsabilità in associazione a tremelimumab per il trattamento di prima linea dei pazienti affetti da epatocarcinoma avanzato o non resecabile.

Il carcinoma delle vie biliari rappresenta un gruppo eterogeneo di patologie che comprende il colangiocarcinoma intra ed extraepatico, il carcinoma della colecisti e dell’ampolla di Vater. Viene generalmente diagnosticato in stadio avanzato e l’associazione di cisplatino e gemcitabina ha rappresentato lo standard di cura nell’ultimo decennio. L’immunoterapia ha cambiato lo scenario terapeutico di molte neoplasie solide, incluso il carcinoma delle vie biliari.

Il termine HER2-low identifica un sottogruppo di carcinomi mammari (circa il 60% nel setting avanzato), che presenta un’espressione della proteina HER2 valutata con score 1+ o 2+ in immunoistochimica, in assenza di amplificazione genica documentata con metodica FISH. Trastuzumab deruxtecan è un anticorpo farmaco coniugato anti-HER2 di nuova generazione che è in grado di agire efficacemente anche nelle cellule tumorali con espressione eterogenea di HER2, attraverso il cosiddetto effetto bystander.

Il 20 dicembre 2023 è stata registrata la rimborsabilità dell’anticorpo coniugato trastuzumab deruxtecan per pazienti affetti da adenocarcinoma dello stomaco o della giunzione gastroesofagea avanzato HER2-positivo che abbiano ricevuto un precedente regime a base di trastuzumab. L’approvazione è basata sui dati dei trial DESTINY-Gastric 01 e 02, che includevano rispettivamente pazienti asiatici e occidentali, già trattati con trastuzumab.

L’adenocarcinoma del pancreas è una neoplasia aggressiva con una sopravvivenza a 5 anni inferiore al 5%. È generalmente diagnosticato in fase avanzata e la chemioterapia rappresenta l’unico trattamento disponibile. Attualmente i regimi standard in prima linea sono gemcitabina-nabpaclitaxel e FOLFIRINOX. Tuttavia, la progressione è inevitabile e le armi terapeutiche a disposizione sono estremamente limitate. In questo contesto, irinotecan rappresenta un’opzione terapeutica in pazienti precedentemente trattati con regimi a base di gemcitabina. In particolare, la formulazione con nanoparticelle liposomiali (nal-IRI), è stata sviluppata per migliorare la penetrazione e la concentrazione intratumorale del farmaco.

Fino a oggi, lo standard di trattamento dei pazienti affetti da tumore del polmone non a piccole cellule avanzato con traslocazione di ALK è stato rappresentato da un trattamento di prima linea con inibitori di ALK di seconda generazione, alectinib e brigatinib. Il 04 Dicembre 2023 è stata approvata la rimborsabilità in prima linea di lorlatinib, un inibitore di ALK terza generazione, in pazienti affetti da tumore del polmone non a piccole cellule avanzato.

A seguito della pubblicazione in gazzetta ufficiale del 31 luglio 2023, nivolumab è ora rimborsato in prima linea in associazione a chemioterapia nei pazienti affetti da carcinoma squamoso e adenosquamoso dell’esofago.

Il 15 Settembre 2023 ripretinib ha ottenuto da parte di AIFA la rimborsabilità per il trattamento dei pazienti affetti da GIST in stadio avanzato precedentemente trattati con almeno tre linee di terapie antitumorali, incluso imatinib.

Il 18 luglio 2023 sono state pubblicate in gazzetta (1) le rimborsabilità di pembrolizumab in monoterapia nei tumori solidi caratterizzati da instabilità dei microsatelliti (MSI-H) o deficit del mismatch repair (dMMR). Pembrolizumab è ora rimborsato nei pazienti dMMR – MSI affetti da: carcinoma del colon-retto, endometrio, stomaco, intestino tenue, vie biliari in progressione a trattamento di prima linea standard a base di chemioterapia.

I pazienti con melanoma in stadio IIB e IIC operato, ossia con linfonodo sentinella negativo, hanno un rischio di recidiva locale e a distanza relativamente elevato, specie se paragonato a quello dei pazienti con melanoma in stadio III (cioè con linfonodi positivi). Tuttavia, per questo gruppo di pazienti, non era ancora disponibile a oggi un trattamento adiuvante approvato efficace in grado di ridurre il rischio di recidiva in maniera significativa, e con un profilo di tossicità accettabile.

Sulla base dei risultati positivi ottenuti in altri tipi di neoplasie, anche nel tumore della cervice uterina sono stati condotti numerosi studi volti a valutare l'efficacia dell'immunoterapia, inizialmente come monoterapia e successivamente in combinazione. Ad ASCO 2023, sono stati presentati i dati maturi di OS dello studio KEYNOTE 826.

L’incidenza dei tumori della cervice uterina rimane alta a dispetto dell'implementazione di programmi di screening e la vaccinazione per HPV. Nonostante bevacizumab sia disponibile in prima linea in associazione alla chemioterapia, la maggioranza delle pazienti manifesta comunque progressione e le successive opzioni terapeutiche risultavano fino ad oggi limitate. Nello studio di fase III EMPOWER-Cervical 1, sono state arruolate pazienti con carcinoma squamoso della cervice in progressione dopo chemioterapia di prima linea contenente platino, e sono state randomizzate a ricevere cemiplimab verso chemioterapia single-agent.

Il tumore mammario triplo negativo rappresenta circa il 15% di tutti i casi di carcinoma mammario ed è caratterizzato da una natura aggressiva e da limitate opzioni terapeutiche, ma recenti progressi nel campo dell’immunoterapia hanno mostrato risultati promettenti. il 10 luglio 2023, l'AIFA ha determinato la rimborsabilità di pembrolizumab più chemioterapia per il trattamento di prima linea del carcinoma mammario triplo negativo localmente ricorrente non resecabile o metastatico, nei pazienti PD-L1 positivo con un punteggio di CPS maggiore o uguale a 10 (1).

Nei pazienti con carcinoma dell’esofago e della giunzione gastro-esofagea in fase metastatica il trattamento chemioterapico con fluoropirimidine e derivati del platino rappresenta lo standard di trattamento di prima linea. Recenti miglioramenti riguardano prevalentemente nuove terapie target e l’immunoterapia. Il 10 luglio 2023 AIFA ha autorizzato la rimborsabilità di pembrolizumab, in associazione a chemioterapia contenente platino e fluoropirimidina, per il trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma dell'esofago localmente avanzato non resecabile o metastatico o adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea HER-2 negativo con espressione di PD-L1 CPS score ≥ 10.

Per molti anni lo scenario terapeutico del tumore del rene operato è rimasto orfano di trattamenti a intento adiuvante che abbiano dimostrato un beneficio in termini di sopravvivenza globale, e fino a oggi per i pazienti sottoposti a nefrectomia totale o parziale l’unica opzione percorribile era la sorveglianza, con tassi di ricaduta che si aggiravano comunque intorno al 30%. Il 18 Luglio 2023 è stata pubblicata in Gazzetta Ufficiale la rimborsabilità di pembrolizumab nel setting adiuvante per i pazienti affetti da tumore del rene operato, nella sottopopolazione di pazienti che hanno ottenuto la radicalità anche sulle localizzazioni secondarie.

La maggior parte dei casi di carcinoma mammario triplo negativo viene diagnosticata in una fase precoce. Tuttavia, nonostante i trattamenti ottimali, il tasso di recidiva per queste pazienti, in particolare quelle che non ottengono una risposta patologica completa, è ancora piuttosto elevato. Con la determina del 10 luglio 2023, AIFA ha sancito la rimborsabilità di pembrolizumab in associazione alla chemioterapia come trattamento neoadiuvante e poi, dopo intervento chirurgico, in monoterapia come trattamento adiuvante, nelle pazienti affette da carcinoma mammario triplo negativo localmente avanzato o ad alto rischio.

Lo scenario terapeutico del carcinoma mammario avanzato HER2-positivo è basato sulla sequenza di terapie target anti-HER2. Trastuzumab deruxtecan è un anticorpo farmaco coniugato di nuova generazione che utilizza come payload chemioterapico un potente inibitore della topoisomerasi I legato all’anticorpo monoclonale anti-HER2 tramite un linker clivabile.

Il trattamento del tumore del retto localmente avanzato ha avuto grandi progressi negli ultimi anni grazie all’introduzione del total neoadjuvant treatment ma resta sempre gravato da importanti effetti collaterali legati a chemioradioterapia e chirurgia. Totalmente diversa è la condizione dei tumori del retto con instabilità dei microsatelliti (dMMR/MSI).

Negli ultimi anni lo scenario terapeutico del tumore della prostata metastatico si è arricchito di nuove opzioni, tra cui i PARP inibitori, farmaci in grado di bloccare la riparazione del DNA, e indurre la morte delle cellule tumorali. Questo meccanismo è particolarmente efficace nei pazienti con mutazioni dei geni BRCA1 e 2, come dimostrato inizialmente dallo studio PROfound in linee avanzate. Dati i risultati positivi, si stanno ora valutando nuovi approcci terapeutici, come la combinazione dei PARPi con gli ARTA.

Il trattamento in prima linea del tumore della prostata metastatico ormono-sensibile (mHSPC) ha subito una importante rivoluzione con l’introduzione di combinazioni di terapia androgeno-deprivativa (ADT) associata a docetaxel o inibitori del segnale del recettore degli androgeni (ARSI). Il trial di fase III ARASENS ha studiato l’efficacia della “tripletta” di terapia con ADT + docetaxel + darolutamide rispetto alla classica “doppietta” ADT + docetaxel, dimostrando un incremento rilevante della sopravvivenza con HR 0,68, in particolar modo nel gruppo ad alto volume e senza tossicità aggiuntive.

Le fusioni di RET sono state identificate nell’1-2% dei pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule (NSCLC) e circa il 25% di loro si presentano con metastasi cerebrali alla diagnosi. Queste alterazioni sono maggiormente frequenti nel sesso femminile, nei non fumatori e nelle istologie adenocarcinoma e carcinoma scarsamente differenziato.

L’avvento dei trattamenti immunoterapici, sia in monoterapia sia in combinazione con la chemioterapia, ha rivoluzionato il trattamento del tumore del polmone avanzato e metastatico. Il 3 agosto 2022 AIFA ha approvato l’utilizzo di cemiplimab, un farmaco anti PD-1, in monoterapia nel trattamento dei tumori del polmone non a piccole cellule (NSCLC) non-oncogene addicted localmente avanzati non resecabili o metastatici con espressione di PD-L1>50%.

L’attuale standard di trattamento dei pazienti affetti da tumore del polmone a piccole cellule (SCLS) in stadio esteso è rappresentato da un trattamento di prima linea a base di carboplatino, etoposide e atezolizumab, seguito, in caso di risposta o stabilità di malattia dopo 4 cicli di chemio-immunoterapia, da una terapia di mantenimento con solo atezolizumab. A ottobre 2022 AIFA ha rimborsato nel medesimo setting la combinazione di durvalumab con etoposide e cisplatino o carboplatino.

Il trattamento standard in prima linea per i pazienti affetti da mesotelioma pleurico non resecabile, indipendentemente dall’istologia, è rappresentato dalla chemioterapia di combinazione a base di platino e pemetrexed, con tassi di sopravvivenza globale che si attestano attorno ai 12 mesi. A settembre 2022 AIFA ha approvato l’associazione di nivolumab e ipilimumab come trattamento di prima linea per pazienti adulti con mesotelioma maligno della pleura non resecabile a istologia non epitelioide.

Nel panorama terapeutico delle neoplasie polmonari non a piccole cellule (NSCLC) in stadio avanzato non oncogene-addicted, l’immunoterapia rappresenta il pilastro fondamentale, sia in monoterapia sia in combinazione con il trattamento chemioterapico. Dal setting avanzato, studi più recenti hanno valutato e stanno approfondendo l’anticipazione dell’immunoterapia agli stadi precoci di malattia.

Entrectinib e larotrectinib sono inibitori selettivi del recettore tirosin-chinasico neurotrofico (Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase, NTRK). Entrambi i farmaci sono stati sviluppati per il trattamento dei tumori solidi che esprimono una fusione dei geni del recettore NTRK.

Fino al 20% dei colangiocarcinomi intraepatici presenta fusioni del gene FGFR2 per cui pemigatinib è già rimborsato in chi è progredito a una prima linea a base di platino. Futibatinib è un nuovo super inibitore di FGFR 1-4 che nello studio FOENIX-CCA2 ha dimostrato ORR del 42%, PFS di 9 mesi e 22 mesi di median OS in pazienti già trattati con chemioterapia.

Per molti anni la chemioterapia è stata l’unica opzione terapeutica per i pazienti affetti da carcinoma uroteliale avanzato. Recentemente l’immunoterapia è diventata nuovo standard: avelumab come terapia di mantenimento nei pazienti responsivi alla chemioterapia di I linea a base di platino; pembrolizumab come terapia di II linea nei pazienti progrediti alla chemioterapia a base di platino. Le III linee sono invece rimaste orfane di nuovi farmaci fino alla recente comparsa sullo scenario terapeutico degli Antibody-Drug Conjugate (ADC): enfortumab vedotin (anti-NECTINA) e sacituzumab govitecan (anti-TROP2).

Lo standard attuale per il trattamento in I linea del carcinoma del rene metastatico prevede l’utilizzo di combinazioni di immune checkpoints inhibitors (CPI) oppure CPI + inibitori delle tirosin-chinasi (TKI). Sono rimborsate le associazioni di nivolumab + ipilimumab per pazienti con classe di rischio intermedio-sfavorevole secondo criteri IMDC e Pembrolizumab + Axitinib per tutte le classi di rischio. A novembre 2022 AIFA ha rimborsato anche la combinazione di Nivolumab + Cabozantinib in prima linea di trattamento in tutte le classi di rischio.

Da settembre 2022, AIFA ha approvato la rimborsabilità di cemiplimab proprio per i pazienti con carcinoma basocellulare localmente avanzato o metastatico la cui malattia è progredita o che sono intolleranti a un inibitore di Hedgehog.

Tebentafusp è un anticorpo bispecifico diretto contro la proteina gp100 espressa da HLA-A*0201 e il CD3 espresso dai linfociti, innescando una sinapsi immunologica in grado di attivare una risposta immune specifica contro il melanoma uveale.

Programma compassionevole non più attivo

Il gene BRAF è mutato in circa il 15% dei tumori solidi. Per alcune forme tumorali si tratta di una mutazione frequente come nel caso del melanoma o dei tumori papillari della tiroide, per altre forme invece è un reperto meno frequente, come negli adenocarcinomi polmonari biliari o nei tumori renali.

L’immunoterapia, e in particolare nivolumab, ha dimostrato in studi precedenti dati incoraggianti in termini di sopravvivenza nel carcinoma gastroesofageo nelle linee avanzate. A novembre 2022 l’AIFA ha approvato la rimborsabilità di nivolumab in associazione a chemioterapia di combinazione a base di fluoropirimidina e platino per il trattamento in prima linea di pazienti adulti con adenocarcinoma dello stomaco, della giunzione gastro-esofagea o dell'esofago, HER2 negativo, avanzato o metastatico, i cui tumori esprimono PD-L1 con un punteggio positivo combinato (CPS) ≥5.

L’immunoterapia nei pazienti con tumore del colon con deficit del mismatch repair è senza dubbio l’avanzamento più importante di sempre in ambito terapeutico in questo setting. Come tutti sappiamo è già disponibile pembrolizumab in prima linea. A novembre 2022 AIFA ha rimborsato anche la combinazione di nivolumab + ipilimumab per il carcinoma del colon retto MSI ma dalla seconda linea in avanti.

Dostarlimab, un immunoterapico di nuova generazione, ha ottenuto l’approvazione da parte di AIFA, sulla scorta dei dello studio GARNET, come monoterapia per il trattamento di pazienti adulte affette da carcinoma endometriale avanzato o ricorrente, con deficit del sistema di mismatch Repair (dMMR)/elevata instabilità dei microsatelliti (MSI-H), progredito durante o dopo un precedente trattamento con un regime a base di platino.

Il colangiocarcinoma è divenuto una delle neoplasie con il maggior numero di alterazioni molecolari targettabili. Una delle principali pathway studiate è quella mediata dal recettore per il fattore di crescita dei fibroblasti (FGFR), e in particolare FGFR2. Pemigatinib, inibitore di FGFR2, ha ottenuto a maggio 2022 la rimborsabilità da parte di AIFA come seconda linea di trattamento, sulla base dei risultati dello studio FIGHT-202.

Sulla base dei dati dello studio DESTINY-Breast03, AIFA ha attivato un programma a uso compassionevole che consente di utilizzare trastuzumab deruxtecan in pazienti con carcinoma mammario avanzato HER2 positivo, pretrattate con trastuzumab e taxani e che abbiano ricevuto non più di una linea precedente per il setting metastatico.

Melanoma: l’indicazione si basa sui risultati dello studio CHECKMATE-067 con nivolumab 1 mg/kg + ipilimumab 3 mg/kg, in cui il 49% dei pazienti trattati con la combinazione erano vivi a 6 anni e mezzo, con una mediana di sopravvivenza pari a 72 mesi. La rimborsabilità riguarda solo due sottopopolazioni a cattiva prognosi: espressione PD-L1 inferiore all'1% o presenza di metastasi cerebrali asintomatiche.
Rene: il trattamento di nivolumab 3 mg/kg + ipilimumab 1 mg/kg è indicato in prima linea per i casi avanzati a rischio intermedio e sfavorevole. Nello studio CHECKMATE-214, il 48% dei pazienti trattati con la combinazione erano vivi a 5 anni.
Polmone: l'indicazione riguarda la prima linea dei casi avanzati in assenza di mutazioni per EGFR o traslocazioni di ALK, e con espressione di PD-L1 minore del 50%. Il dosaggio di ipilimumab è 1 mg/kg ogni 6 settimane, e vengono somministrati anche due cicli di chemioterapia. Nello studio CHECKMATE-9LA, il 38% dei pazienti trattati con questo regime era vivo a due anni, rispetto al 26% della sola chemioterapia.

Nel contenuto i dettagli circa la nuova rimborsabilità di olaparib in combinazione con bevacizumab nel trattamento di prima linea del carcinoma ovarico HRD-positivo.

Parliamo delle nuove rimborsabilità AIFA per pembrolizumab nel colon-retto MSI, nivolumab nell'esofago squamoso e trifluridina-tipiracil nell'adenocarcinoma gastrico. Importante anche l'uso nominale di durvalumab in prima linea nelle vie biliari.